Лечение мышечной дистрофии наночастицами

Исследователи из Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе продемонстрировали новый подход к лечению мышечной дистрофии.

У мышей с этой формой мышечного заболевания улучшились показатели силы и сердечной функции при введении наночастиц рапамицина — иммуносупрессивного препарата, у которого недавно было обнаружено свойство по улучшению переработки продуктов жизнедеятельности клеток.

Исследование было опубликовано онлайн в журнале Федерации американских сообществ по экспериментальной биологии (FASEB).

Учёные, включая первого автора Кристин П. Бибе (доктор медицины, доктор философии), наблюдали за мышиной моделью мышечной дистрофии Дюшенна — самой тяжёлой формой этого заболевания.

Дистрофия Дюшенна поражает только мальчиков, которые уже к 12 годам передвигаются с помощью инвалидного кресла, а к 20 годам развившаяся сердечная и дыхательная недостаточность приводит к смерти. Причиной этого заболевания является повреждённый ген, который препятствует выработке телом дистрофина — белка, необходимого для поддержания целостности и нормального функционирования клеток.

Новое исследование показало, что мыши с мышечной дистрофией вдобавок к отсутствию дистрофина не могут перерабатывать продукты жизнедеятельности клеток, — процесс, известный как аутофагия (процесс разрушения клеток лизосомами данных или других клеток), или самопоглощение.

«Аутофагия играет главную в роль при выведении клеточных отходов», — объясняет старший автор Сэмюэл А. Уиклайн (доктор медицины, профессор медицины в сообществе James R. Hornsby Family). «Если этого не происходит, то можно сказать, что клетки задыхаются из-за своих собственных отходов.При мышечной дистрофии неполноценная аутофагия — не обязательно основной источник слабости, но, очевидно, что это становится проблемой через некоторое время. Если вы решите это, значит, вы улучшите состояние, нормализовав клеточное функционирование.»

Хотя и не совсем понятно, каким образом отсутствие дистрофина влияет на работу клеток по выведению продуктов жизнедеятельности, всё же исследование показало, что стимулирование аутофагии улучшает скелетную мышечную силу и сердечную функцию у мышей.

«Некоторые учёные занимаются разработкой методов по замещению дистрофина», — рассказывает соавтор Конрад С. Уэйл (доктор медицины, доктор философии, адъюнкт-профессор неврологии). «Но мы сосредоточились на изучении нарушения процесса аутофагии. Что особенно воодушевляет в нашем открытии, так это то, что в современном мире существуют препараты, которые активируют аутофагию. И путём разделения препарата на наночастицы мы можем вводить его непосредственно в мышцы и тем самым корректировать дефекты клеточной способности по переработке отходов.»

При лечении наночастицами рапамицина у мышей на 30% возросла сила схвата и произошло значительное улучшение сердечной функции, а именно увеличился объём крови, прокачиваемой через сердце.

«Важный аспект исследования: лечение и скелетной и сердечной мышцы происходит с помощью одного лекарства», — поясняет Уиклайн. «При мышечной дистрофии лечить сердце сложно. Но даже у старых животных такой способ лечения эффективен при восстановлении сердечной функции. При этом эффект появляется через короткое время и после небольших доз.»

«Смерть при дистрофии Дюшенна у многих людей наступает из-за сердечной недостаточности», — объясняет Уэйл, который также лечит пациентов с нейромышечными заболеваниями в больнице Barnes-Jewish. «Поэтому улучшение сердечной функции хотя бы на 10% на последней стадии заболевания может быть очень важным.»

Наночастицы, которые использовались в исследовании, содержат в себе инертное ядро, сделанное из перфторуглеводорода, изначально предназначенного для выполнения роли заменителя крови. Размер наночастиц — около 200 нанометров в диаметре, что в 500 раз меньше диаметра человеческого волоса. Поверхность наночастиц покрыта рапамицином, который подавляет иммунную систему. Препарат обычно используется при трансплантациях, чтобы предотвратить отторжение органов. Он известен своими противовоспалительными свойствами и, как недавно выяснилось, своей способностью активировать аутофагию. При введении в кровоток, согласно Уиклайну, наночастицы аккумулируются в областях воспаления, где в повреждённых тканях кровеносные сосуды кровоточат, и происходит процесс клеточного омертвления и восстановления.

«Наночастицы стремятся проникнуть в воспалённые области и задержаться там», — говорит Уиклайн. «Затем они высвобождают частицы рапамицина, и препарат уже может самостоятельно проникнуть в мышечную ткань.»

По сравнению с оральным приёмом препарата наночастицы позволили исследователям уменьшить дозу лекарства.

«Мы выяснили, что оральные дозы рапамицина, даже в 10 раз превышающие дозу, которую мы использовали в наночастицах, были неэффективными», — рассказывает Уэйл. «Это важно, потому что рапамицин подавляет иммунную систему, поэтому прямое воздействие препарата на мышцу в меньших дозах уменьшает побочные эффекты.»

Современное лечение дистрофии Дюшенна включает в себя кортикостероиды, такие как преднизон, которые продлевают способность пациентов самостоятельно ходить. Но стероиды приводят к избыточному весу, хрупким костям, высокому давлению и другим долговременным побочным эффектам.

Хотя и не совсем ясно, как стероиды помогают поддерживать силу скелетных мышц, но в результате исследования возникло предположение, что преднизон также может стимулировать аутофагию, тем самым увеличивая возможности комбинированной терапии, в которой и стероиды и наночастицы рапамицина могут вводиться в организм в меньших дозах.

 Оригинал статьи:

Researchers at Washington University School of Medicine in St. Louis have demonstrated a new approach to treating muscular dystrophy. Mice with a form of this muscle-weakening disease showed improved strength and heart function when treated with nanoparticles loaded with rapamycin, an immunosuppressive drug recently found to improve recycling of cellular waste.

The study appears online in The FASEB Journal.

The investigators, including first author Kristin P. Bibee, MD, PhD, looked at a mouse model of Duchenne muscular dystrophy, the most severe inherited form of the disease. Duchenne exclusively affects boys who have to rely on wheelchairs by age 12 and die from heart or respiratory failure in their 20s.

The faulty gene that causes the disease prevents the body from producing dystrophin, a protein crucial for maintaining muscle cell integrity and function. The new study demonstrated that mice with muscular dystrophy, in addition to missing dystrophin, also can’t recycle cellular waste, a process known as autophagy, or self-eating.

«Autophagy plays a major role in disposing of cellular debris,» said senior author Samuel A. Wickline, MD, the James R. Hornsby Family Professor of Medicine. «If it doesn’t happen, you might say the cell chokes on its own refuse. In muscular dystrophy, defective autophagy is not necessarily a primary source of muscle weakness, but it clearly becomes a problem over time. If you solve that, you can help the situation by maintaining more normal cellular function.»

Though it’s not clear how the missing dystrophin protein might be responsible for the muscle cells’ poor housekeeping, the study showed that boosting autophagy improved skeletal muscle strength and heart function in these mice.

«Some investigators are looking for ways to replace dystrophin,» said co-author Conrad C. Weihl, MD, PhD, associate professor of neurology. «But here we are focusing on the defect in autophagy. What is exciting about our approach is that there are existing drugs that activate autophagy. And by repackaging the drug on nanoparticles, we can target it specifically to muscles and correct the defect in the cells’ ability to recycle waste.»

When treated with rapamycin nanoparticles, the mice showed a 30 percent increase in grip strength and a significant improvement in cardiac function, based on an increase in the volume of blood the heart pumped.

«An important aspect of our study is that we are treating both skeletal muscle and heart muscle with the same drug,» Wickline said. «The heart is a difficult organ to treat in muscular dystrophy. But even in older animals, this regimen works well to recover heart function, and it is effective over a short period of time and after only a few doses.»

«Death from Duchenne in many people is due to heart dysfunction,» said Weihl, who also treats patients with neuromuscular disorders at Barnes-Jewish Hospital. «So even improving cardiac function by 10 percent in late-stage disease could be very important.»

The nanoparticle used in the study consists of an inert core made of perfluorocarbon, originally designed as a blood substitute. The particles are about 200 nanometers in diameter — 500 times smaller than the thickness of a human hair. The surface of the nanoparticle is coated with rapamycin, which suppresses the immune system. The drug typically is used to help prevent organ rejection in transplant patients. It is known for its anti-inflammatory properties and, more recently, for its role in activating autophagy.

When injected into the bloodstream, according to Wickline, the nanoparticles accumulate in areas of inflammation, where damaged tissues have leaky blood vessels and are undergoing cell death and repair.

«The nanoparticles tend to penetrate and be retained in areas of inflammation,» Wickline said. «Then they release the rapamycin over a period of time, so the drug itself can permeate the muscle tissue.»

Compared with oral delivery, the nanoparticle approach also allowed the researchers to give the mice smaller doses of the drug.

«We showed that oral doses of rapamycin, even at 10 times the dose we used in the nanoparticles, were ineffective,» Weihl said. «This is important because rapamycin suppresses the immune system, and directly targeting it to muscle in smaller doses would reduce unwanted side effects.»

Current treatment for Duchenne involves corticosteroids such as prednisone, which has been shown to extend the time patients are able to walk. But steroids also cause weight gain, brittle bones, high blood pressure and other long-term side effects.

Although it’s not clear why steroid treatment helps maintain skeletal muscle strength, Weihl said the study suggests prednisone also may promote autophagy, raising the possibility of combination therapy, in which both steroid treatment and rapamycin nanoparticles could be given simultaneously, each at lower doses.

Источник: http://www.medicalnewstoday.com/releases/272552.php

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте как обрабатываются ваши данные комментариев.