История изучения конечностно-поясной мышечной дистрофии

Содержание страницы:
История терминов “мышечная дистрофия” и “конечностно-поясная мышечная дистрофия”
Изучение нервно-мышечной патологии в России
Классификация КПМД 1995 года
Классификация КПМД 2017 года


История терминов “мышечная дистрофия” и “конечностно-поясная мышечная дистрофия”

Термин “limb girdle muscular dystrophy” (конечностно-поясная мышечная дистрофия) был введен в широкое употребление благодаря статье учёных Уолтона и Наттрасса, опубликованной в 1954 году.

Источник: 229th ENMC international workshop: Limb girdle muscular dystrophies – Nomenclature and reformed classification Naarden, the Netherlands, 17–19 March 2017.

Иллюстрация лабораторных колб

Мышечная дистрофия, вероятно, была известна древним египтянам, о чем свидетельствуют резные надписи на стенах пирамид (около 2500 г. до н.э.).

В 1852 г. E. Meryon описал характерный фенотип у некоторых своих пациентов, что, возможно, было первым описанием либо КПМД, либо доброкачественной Х-сцепленной мышечной дистрофии.

Позже G.B.A. Duchenne описал наиболее известную форму мышечной дистрофии у детей, которая носит его имя – прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна. E. Leyden (1876 г.) и P.J. Möbius (1879 г.) независимо друг от друга описали пельвиофеморальную мышечную дистрофию. В 1884 г. W.H. Erb описал мышечную дистрофию с преобладанием поражения плечелопаточных мышц.

Следует отметить, что термины «мышечная дистрофия» и «мышечная атрофия» долгое время были взаимозаменяемыми, однако в 1891 г. W.H. Erb ввел понятие мышечной дистрофии как наследственного дегенеративного заболевания мышц. Эта дефиниция сохраняется и в настоящее время. В 1935 г. S. Nevin сообщил о клиническом наблюдении доброкачественного течения КПМД у отца и сына, предположив аутосомно-доминантный тип наследования заболевания. В последующие годы клинические формы мышечной дистрофии не изменились, и традиционно рассматриваются как подтипы КПМД.

В ХХ в. отмечено увеличение числа описаний случаев КПМД с поражением верхних и нижних конечностей. Наибольший интерес в этом аспекте вызывают наблюдения 123 случаев КПМД из Дании и 60 семей с мышечной дистрофией из Северной Ирландии.

Исследователи впервые попытались выделить КПМД из числа других клинических форм мышечной дистрофии на основании клинических, генетических, электрофизиологических и гистологических исследований.

J.N. Walton и F.J. Nattrass, исследовав 105 пациентов с мышечной дистрофией с северо-востока Англии, предложили новую классификацию КПМД, которая широко применялась в клинической практике до 1995 г. Они объединили пельвиофеморальную (Лейдена–Мебиуса) и плечелопаточную (Эрба) формы заболевания взрослых в мышечную дистрофию с поздним дебютом, использовав термин КПМД, чтобы отделить эту группу мышечной дистрофии от Х-сцепленной и плечелопаточнолицевой мышечных дистрофий. Такой подход был обусловлен тем, что «их наблюдения не выявили каких-либо существенных различий в истории развития заболевания и типе наследования в этих случаях, которые могли быть связаны с излюбленным поражением мышц и возрастом дебюта».

Классификация КПМД претерпела революционные изменения в связи с бурным развитием молекулярной генетики. Последняя классификация, предложенная в ходе рабочего совещания экспертов в 1995 г., основана на клинических и молекулярных характеристиках различных форм заболевания. В соответствии с ней КПМД подразделяются на случаи с аутосомно-доминантным типом наследования (КПМД 1 типа) и с аутосомно-рецессивным типом наследования (КПМД 2 типа). Оба типа имеют подтипы, список которых продолжает расширяться.

Источник: Конечностно-поясная мышечная дистрофия с аутосомно- доминантным типом наследования: пельвиофеморальная форма Лейдена–Мебиуса

Изучение нервно-мышечной патологии в России

Фотография Владимира Карловича Рота

Изучение нервно-мышечных болезней (НМБ) в России было инициировано Владимиром Карловичем Ротом и датируется 2-й половиной XIX в. В ходе развития медицинской науки стала очевидной важность изучения генетики в контексте всей нервно-мышечной патологии и миологии в частности. После бурного расцвета в 1920-е годы генетика в СССР на долгое время попала под запрет как «буржуазная научная дисциплина», исследования в области генетики НМБ были существенно ограничены. Последствия запрета генетики в СССР оказались катастрофическими даже после того, как были сняты все преграды для развития этой дисциплины: независимо от создания специализированных центров и активного международного сотрудничества отставание в области НМБ актуально по сей день.

Зарождение нервно-мышечной области науки и запрет генетики

Основы исследований по нервно-мышечной патологии в России заложены К. В. Ротом во 2-й половине ХIХ в. Первым в России им была составлена классификация НМБ и установлен порядок патологоанатомических и гистологических исследований НМБ (1876). Основные труды К. В. Рота посвящены наследственным миопатиям и прогрессирующим мышечным атрофиям, одним из первых в мире он описал миопатии с дистальным дебютом. Тем не менее миология не выделялась как изолированная область исследований и рассматривалась в рамках общей нервно-мышечной патологии.

С началом ХХ в. становится очевидной важность генетических исследований для развития нервно-мышечной проблематики. Первоначальные широкомасштабные исследования в области генетики в 1920-е годы в Советском Союзе на короткое время открыли возможности для прогресса в генетике болезней человека и нервных болезней в частности.

Основоположником генетических исследований человека в России является Николай Константинович Кольцов (1872–1940), организовавший в 20-е годы ХХ в. первую в мире генетическую консультацию. Круг интересов научной группы, работающей под его руководством охватывал самые разные области генетики, а открытия, сделанные впоследствии его учениками, внесли существенный вклад в мировую науку.

Параллельно с Н. К. Кольцовым генетическая тематика активно развивалась под руководством других крупных ученых: в 1924 г. В. Ф. Зеленин основал Клинический институт функциональной диагностики и экспериментальной терапии, переформированный в конце 1928 г. проф. Г. С. Левитом в кабинет наследственности и конституции человека при Медико-биологическом институте и расширенный в 1930 г. до генетического отделения; в 1920-е годы С. Н. Давиденковым была организована медико-генетическая консультация в Москве, а в 1934 г. – в Ленинграде.

Сергей Николаевич Давиденков (1880–1961) признан в мире одним из основоположников медицинской генетики. Он впервые выразил идею о необходимости «правильно отделять индивидуальные вариации в действии одного и того же наследственного фактора от вариации самих наследственных факторов». Будучи клиницистом и ученым, он обосновал генетическую гетерогенность болезней и доказал неоднородность многих нозологических форм, разработал основы теории полигенных, мультифакториальных заболеваний и ввел понятие «нейрогенетика», используемое сегодня во всем мире. В 1925 г. С. Н. Давиденков выдвинул гипотезу, согласно которой рациональная классификация наследственных заболеваний должна представлять собой «каталог генов, а не фенотипических отличий».

Предсказанный им каталог генов был создан позднее, в 1966 г., В. МакКьюсиком. Предвидение С. Н. Давиденкова послужило основой дальнейших генетических исследований по картированию хромосом. Лишь в 1970-х годах генетики приступили к систематизации генов, увенчавшейся созданием программы молекулярной расшифровки генома человека.

Несмотря на большие успехи, достигнутые в области генетики в Советском Союзе, в связи с политизацией науки ее бурное развитие было приостановлено начиная с конца 30-х годов прошлого столетия на последующие 35 лет, а медицинская генетика как дисциплина была исключена из образовательного процесса.
Следствием запрета генетики стало резкое ограничение изучения нервно-мышечной патологии и миологии в частности. Лишь в 1964 г. после издания книги «Введение в медицинскую генетику» легендарного ученого Владимира Павловича Эфроимсона в Советском Союзе началось постепенное возрождение генетики как науки. Последствия длительного запрета на изучение генетики и гонений на ученых не удалось преодолеть даже путем создания многочисленных центров по нервно-мышечной патологии и развития международного сотрудничества. Малочисленность преподавательских кадров, отсутствие достаточного внимания к данной проблеме со стороны государства, географическая разобщенность региональных центров представляют серьезные трудности для осуществления унифицированного подхода в диагностике, лечении и ведении учета нервно-мышечных больных.

Источник: Изучение нервно-мышечной патологии в России. История и перспективы

Классификация КПМД 1995 года

Известная на данный момент классификация (номенклатура) КПМД в виде КПМД 2А, 2B и т.д. была разработана в 1995 году. В то время были описаны лишь несколько генов, ответственных за возникновение КПМД.

По классификации 1995-го года подтипы КПМД разделены на две большие группы: КПМД 1 и КПМД 2. КПМД 1-го типа наследуется по аутосомно-доминантному типу, т.е. для возникновения болезни требуется одна дефектная копия гена. КПМД 2-го типа наследуется по аутосомно-рецессивному типу, при котором болезнь возникает, если обе копии гена дефектные. Каждый из подтипов имеет свою букву. Бывают и другие названия (например, миопатия Бетлема). Буква в классификации 1995-го года добавлялась в подрядке открытия формы КПМД.

Ниже приведена таблица типов по старой классификации 1995 года из статьи “The Classification, Natural History and Treatment of the Limb Girdle Muscular Dystrophies” (Alexander Peter Murphy and Volker Straub). Я не стала дублировать указание источников, которые использовали авторы. Для их просмотра перейдите на сайт с оригиналом статьи (ссылка на статью прикреплена к её названию).

Поскольку в таблице идут медицинские термины, я привожу формулировки на английском языке из оригинала статьи, а перевод указываю в скобках. В таблице есть ссылки на англо- и русскоязычную Википедию (если находила соответствующие статьи) – привязывала их для собственного удобства. В оригинале статьи ссылок на Вики нет. Во многих местах сомневалась в правильности перевода функций белков, поэтому в особо сложных (для меня) местах оставила только английское описание. Если Вы знаете, как правильно перевести названия и функции белков, или если я перевела что-то неправильно, пожалуйста, напишите мне на почту lgmd.ru@yandex.ru.

LGMD (КПМД)Gene/Locus (Ген/Локус)Protein (Белок)Suggested function of protein (Предполагаемая функция белка)
1A5q 22 – 34 (TTID)Myotilin (Миотилин)Sarcomeric stabilisation of actin bundles (Саркомерная стабилизация актиновых пучков)
1B1q 11–21 (LMNA)Lamin A/C (Ламин А/С)Nuclear membrane stabilisation and transcriptional regulation (Стабилизация ядерной мембраны и регулирование считывания генетической информации)
1C3p25 (CAV3)Caveolin 3 (Кавеолин-3)Stabilisation of the sarcolemmal membrane, regulates cellular signal traffic
1D7q (DNAJB6)HSP40Molecular chaperone involved in proteomic and autophagic turnover
Внимание: в классификации КПМД типы 1D и 1E были изменены. Подробнее читать на OMIM.
1E6q23 (DES)Desmin (Десмин)intermediate filament regulating sarcomere and cytoskeletal architecture (промежуточная нить, регулирующая саркомерную и цитоскелетную архитектуру). Внимание: в классификации КПМД типы 1D и 1E были изменены. Подробнее читать на OMIM.
1F7q32 (TNPO3)Transportin 3Nuclear importing receptor (рецептор импорта ядерных белков)
1G4q21 (HNRNPDL)Heterogeneous Nuclear Ribonucleoprotein D-like proteinpre-mRNA processing (процессинг пре-мРНК)
2A15q15–21 (CAPN3)Calpain 3 (Кальпаин 3)Implicated in cytoskeletal repair mechanisms, binds titin (участвует в механизмах восстановления цитоскелета, связывает титин)
2B2p13 (DYSF)Dysferlin (Дисферлин)Regulation of vesicle fusion, receptor trafficking and repair of damaged membranes (Регуляция слияния везикул, передачи сигналов между рецепторами и восстановления повреждённых мембран)
2C13q12 (SGCG)γ-sarcoglycan (γ-саркогликан, гамма-саркогликан)Connects the sarcolemma to the extracellular matrix, stabilisation of the dystroglycan complex (Соединяет сарколемму с внеклеточным матриксом, стабилизация дистрогликанового комплекса)
2D17q 12–21 (SGCA)α-sarcoglycan (α-саркогликан, альфа-саркогликан)Connects the sarcolemma to the extracellular matrix, stabilisation of the dystroglycan complex (Соединяет сарколемму с внеклеточным матриксом, стабилизация дистрогликанового комплекса)
2E4q12 (SGCB)β-sarcoglycan (β-саркогликан, бета-саркогликан)Connects the sarcolemma to the extracellular matrix, stabilisation of the dystroglycan complex (Соединяет сарколемму с внеклеточным матриксом, стабилизация дистрогликанового комплекса)
2F5q33–34 (SGCD)δ-sarcoglycan (δ-саркогликан, дельта-саркогликан)Connects the sarcolemma to the extracellular matrix, stabilisation of the dystroglycan complex (Соединяет сарколемму с внеклеточным матриксом, стабилизация дистрогликанового комплекса)
2G17q11-12 (TCAP)Telethonin (Телетонин)Binds to titin, T tubule organisation (Связывает с титином, организация T-тубул)
2H9q31–34 (TRIM 32)Tripartite Motif containing 32Binds to myosin (связывает с миозином), may ubiquitinate actin
2I19q13 (FKRP)Fukutin related protein (фукутинсвязанный белок)Glycosylation of α-dystroglycan (Гликозилирование альфа-дистрогликана)
2J2q (TTN)Titin (Титин)Multiple binding sites for other proteins, connects the Z line to the M line in the sarcomere (Множественное взаимодействие с другими белками, соединяет линию Z с линией M в саркомере)
2K9q34 (POMT1)Protein-O-mannosyl transferase1Involved in glycosylation of α-dystroglycan (вовлечён в гликозилирование альфа-дистрогликана)
2L11p12-13 (ANO5)Anoctamin 5Not completely understood – may act as a chloride channel (не до конца изучен – может действовать как хлоридный канал)
2M9q31 (FKTN)Fukutin (Фукутин)Involved in glycosylation of α-dystroglycan (вовлечён в гликозилирование альфа-дистрогликана)
2N14q24 (POMT2)Protein-O-mannosyl transferase 2Involved in glycosylation of α-dystroglycan (вовлечён в гликозилирование альфа-дистрогликана)
2O1p34 (POMGnT1)Protein-O-linked mannose beta 1,2 NacetylglucosaminylInvolved in glycosylation of α-dystroglycan (вовлечён в гликозилирование альфа-дистрогликана)
2P3p21 (DAG1)Dystroglycan (Дистрогликан)Key basement membrane receptor and component of the dystrophin-glycoprotein complex (Ключевой рецептор базальной мембраны и компонент дистрофин-гликопротеинового комплекса)
2Q8q24 (PLEC1)Plectin (Плектин)Structural linkage between sarcomere and sarcolemma (Структурная связь между саркомером и сарколеммой)
2R2q35 (DES)Desmin (Десмин)Intermediate filament regulating sarcomere and cytoskeletal architecture (Промежуточная нить, регулирующая саркомерную и цитоскелетную архитектуру
2S4q35 (TRAPPC11)Transport protein particle complex 11Membrane trafficking
2T3p21 (GMPPB)GDP-mannose pyrophosphorylase BInvolved in glycosylation of α-dystroglycan (вовлечён в гликозилирование альфа-дистрогликана)
2U7p21 (ISPD)Isoprenoid synthase domainAids in o-mannosylation of α-dystroglycan (помогает в о-маннозилировании альфа-дистрогликана)
2V17q25 (GAA)Alpha-1,4 glucosidase (альфа-1,4 глюкозидаза)Lysosomal enzyme hydrolysing glycogen (Лизосомальный фермент, гидролизующий гликоген)
2W2q14 (LIMS2)Lim and senescent cell antigen-like domains 2Part of the integrin-actin cytoskeleton, signalling (Часть интегрин-актинового цитоскелета, передача сигналов)
Классификация КПМД 1995 года

Классификация КПМД 2017 года

Поскольку с момента создания классификации 1995 года было открыто много новых генов, для КПМД с рецессивным типом наследования уже не хватало букв в старой классификации. В связи с этим в марте 2017 года в Нидерландах прошла международная встреча специалистов по КПМД на базе Европейского нервно-мышечного центра (ENMC) для разработки новой системы классификации (номенклатуры).

Посмотреть актуальную классификацию конечностно-поясных мышечных дистрофий.

Миопатии, исключённые из классификации КПМД

В результате пересмотра классификации конечностно-поясных (поясно-конечностных) мышечных дистрофий в новую классификацию 2017 года не попали следующие виды миопатий:

  • КПМД 1A (ген MYOT). Другое название: миофибриллярная миопатия (myofibrillar myopathy). Причина исключения: дистальная слабость;
  • КПМД 1B (ген LMNA). Другое название: мышечная дистрофия Эмери-Дрейфуса (Emery–Dreifuss muscular dystrophy (EDMD)). Причина исключения: высокий риск сердечных аритмий; фенотип EDMD;
  • КПМД 1C (ген CAV3). Другое название: болезнь периодических мышечных спазмов (rippling muscle disease). Причина исключения: основные клинические проявления болезни периодических мышечных спазмов и миалгии / main clinical features rippling muscle disease and myalgia;
  • КПМД 1E (ген DES). Другое название: миофибриллярная миопатия (myofibrillar myopathy). Причина исключения: в первую очередь, неверная связь; дистальная слабость и кардиомиопатия / primarily false linkage; distal weakness and cardiomyopathy;
  • КПМД 1H (ген не определён). Заболевание не подтверждено. Причина исключения: неверная связь;
  • КПМД 2R (ген DES). Другое название: миофибриллярная миопатия (myofibrillar myopathy). Причина исключения: дистальная слабость / distal weakness;
  • КПМД 2V (ген GAA). Другое название: болезнь Помпе (Pompe disease). Причина исключения: известная нозологическая единица, гистологические изменения / known disease entity, histological changes;
  • КПМД 2W (ген PINCH2). Другое название: PINCH-2-связанная миопатия (PINCH-2 related myopathy). Причина исключения: описана в одной семье;
  • КПМД 2X (ген BVES). Другое название: BVES-связанная миопатия (BVES related myopathy). Причина исключения: описана в одной семье;
  • КПМД 2Y (ген TOR1AIP1). Другое название: TOR1AIP1-связанная миопатия (TOR1AIP1 related myopathy). Причина исключения: описана в одной семье.

(источник: 229th ENMC international workshop: Limb girdle muscular dystrophies – Nomenclature and reformed classification Naarden, the Netherlands, 17–19 March 2017)


Источники