Искала новую информацию по кальпаину-3 и наткнулась на статью 2015 года, которую я ещё не встречала. В дополнение о том, что я уже находила для страницы по КПМД 2А/R1, добавляю выдержки из этой статьи.
Журнал “Российский вестник перинатологии и педиатрии, 4, 2015”: Конечностно-поясная прогрессирующая мышечная дистрофия типа 2А (кальпаинопатия). Авторы: Т.И. Баранич, С.Б. Артемьева, Н.В. Клейменова, Л.А. Хавхун, Д.В. Влодавец, Д.О. Казаков, П.А. Шаталов, Е.Б. Литвинова, И.В. Шулякова, А.В. Брыдун, В.В. Глинкина, В.С. Сухоруков.
Клиническая картина конечностно-поясной прогрессирующей мышечной дистрофии типа 2А (LGMD2А) обусловлена потерей функционально активного кальпаина-3 – специфической для скелетной мышечной ткани изоформы одного из белков семейства кальпаинов, вовлеченного в регуляцию различных тканевых процессов. Функция кальпаина-3 и патофизиологический механизм развития LGMD2А до конца не понятны.
Кальпаины представляют собой Са2+-активируемые цистеиновые протеолитические ферменты, вовлеченные в регуляцию различных тканевых процессов, таких как клеточная пролиферация и дифференциация, клеточный цикл, апоптоз, процесс слияния клеточных мембран, активация тромбоцитов и сигнальная трансдукция. На сегодняшний день (прим. напоминаю, что статья 2015 года) обнаружено около 460 патогенных мутаций, охватывающих практически весь ген кальпаина-3 (CAPN3).
Функция кальпаина-3 и патофизиологический механизм развития LGMD2А до конца не понятны, несмотря на многочисленные доказательства роли кальпаина-3 в ремоделировании поврежденного цитоскелета. Несколько исследований показали, что дефицит кальпаина-3 приводит к образованию дефектных саркомеров, нарушению сократительной способности мышц и потери мышечных волокон.
Интересна роль кальпаинов в процессе опухолеобразования. W. Schmidtu и соавт. продемонстрировали возможность развития у мышиных моделей LGMD2A опухолей, ассоциированных со скелетной мышечной тканью и представляющих собой саркомы, которые характеризуются глубокой геномной нестабильностью (повреждение ДНК, рекуррентные мутации в онкогенах и аберрантное число копий хромосом). Также было доказано наличие данных аберраций, ассоциированных с опухолевым ростом, в дистрофических мышцах мышей, нокаутированных по гену кальпаина-3, до образования видимых сарком. Кроме того, соответствующие геномные повреждения были обнаружены в скелетных мышцах у пациентов с мышечными дистрофиями. Вероятно, возникновение описанных в клиническом наблюдении (прим. в статье были описаны два пациента. Читать статью полностью) двух отдельных мышечных волокон с локальными воспалительными инфильтратами может объясняться этим же механизмом.
Биопсия скелетных мышц при кальпаинопатии обычно демонстрирует дистрофические изменения разной степени выраженности. А. Nadaj-Pakleza и соавт. провели гистопатологическое исследование мышечных биоптатов больных с различными мутациями в гене CAPN3. Во всех биоптатах были отмечены характерные особенности мышечной дистрофии, такие как некроз волокон, регенерация, изменения размера волокон и фиброз.
При гистоферментохимическом выявлении активности митохондриальных ферментов часто наблюдались лобулярные волокна, представляющие собой группу мелких беспорядочно разбросанных мышечных волокон с саркоплазматическими сетчатыми скоплениями, однако наиболее часто они определялись в биоптатах пациентов с мутацией с550delA в гене CAPN3.
Еще совсем недавно одним из специфических патофизиологических компонентов кальпаинопатии считался эозинофильный миозит, характеризующийся инфильтрацией скелетной мышечной ткани эозинофилами в сочетании с эозинофилией периферической крови и/или костного мозга. Отметим, что в приведенном наблюдении 1 (прим. напоминаю, что в полном тексте статьи вы можете прочитать описания клинических случаев) показатель эозинофилов в клиническом анализе крови был повышен до 6%; а при анализе мышечного биоптата (клиническое наблюдение 2) также обратили на себя внимание локальные воспалительные инфильтраты, в клеточном составе которых преобладали лимфоциты и эозинофилы. Однако после того как эозинофильный миозит был описан при LGMD2C, мышечной дистрофии Беккера и воспалительных миопатиях, возникло предположение, что эозинофилопосредованное повреждение мышечных волокон может наблюдаться при большем спектре миопатий, чем считалось ранее. Исследование T. Schröder показало, что число эозинофилов/мм2 в скелетной мышечной ткани, значительно повышенное при LGMD2А, полимиозите, дерматомиозите и спорадическом миозите с тельцами включения по сравнению со здоровыми скелетными мышцами, тем не менее существенно не превышает данный показатель при других исследуемых миопатиях (LGMD2B, LGMD2L, лицелопаточно-плечевая мышечная дистрофия и дистрофинопатия). Корреляции между количеством эозинофилов/мм2 и возрастом пациента, а также продолжительностью заболевания выявлено не было. Примечательно, что степень выраженности деструктивных, фиброзных и воспалительных изменений не различалась в мышечных биоптатах с высоким и низким содержанием эозинофилов. Очевидно, с полной уверенностью можно утверждать лишь то, что эозинофильная инфильтрация не является признаком здоровой скелетной мышцы.
Для компенсации продолжающейся мышечной дегенерации мышечные волокна должны регенерировать. Предполагается, что кальпаину-3 принадлежит ведущая роль в регенерации сократительных элементов мышцы. Также отмечено, что полное отсутствие функциональной активности кальпаина-3 приводит к наиболее тяжелому истощению мышц вследствие регенераторной несостоятельности. S. Hauerslev и соавт. обследовали 22 пациентов с LGMD2А с дефицитом кальпаина-3, 5 пациентов с LGMD2I вторичным снижением уровня кальпаина-3 и 5 пациентов с мышечной дистрофией Беккера (BMD) и нормальными показателями кальпаина-3. Установлено, что мышечная регенерация значительно снижена у пациентов с LGMD2A при тяжелом течении заболевания по сравнению с пациентами с LGMD2I и BMD, имеющими аналогичную тяжесть заболеваний. Число так называемых «мутовчатых» («whorled fibers») волокон, являющихся признаком аномальной регенерации, было значительно выше у больных с полным отсутствием кальпаина-3, чем у больных с остаточным его количеством. Эти данные согласуются с результатами экспериментального исследования мышей, нокаутированных по гену кальпаина-3 и демонстрирующих снижение уровня тяжелых цепей эмбрионального миозина и аномальную организацию саркомера. Кроме того, показано, что конкретное расположение мутантного локуса в гене CAPN3 не влияет на процесс регенерации.
Таким образом, только наличие полноценного функционально активного кальпаина-3 является необходимым условием для адекватного восстановления мышц.
Из этого следует, что патогенез LGMD2A может быть связан с дефицитом регенерации поврежденных мышечных волокон, что объясняет вышеописанные клинические проявления данного заболевания.
С другой стороны, в скелетных мышцах, дефицитных по кальпаину-3, обнаружены нарушения ультраструктуры, распределения и функции митохондрий, ведущие к оксидативному стрессу и энергетическому дефициту, который в свою очередь обусловливает вторичную митохондриальную пролиферацию. Возможным объяснением митохондриальных нарушений при LGMD2A является накопление субстратов кальпаина-3 в мышцах и образование нерастворимых белковых агрегатов, что приводит к увеличению цитотоксичности и может повлиять на митохондриальный гомеостаз. Эти данные согласуются с концепцией того, что идентификация RRF («рваные» красные волокна – мозаично разбросанные скелетно-мышечные волокна с аномальными скоплениями митохондрий под сарколеммой и между фибриллами) в мышечных биоптатах не является патогномоничным признаком первичной митохондриальной патологии, и даже COX-отрицательные мышечные волокна (индикатор дефицита цитохром С-оксидазы – необходимого компонента дыхательной цепи митохондрий) могут встречаться как вторичные изменения при ряде нервно-мышечных заболеваний, в том числе при кальпаинопатии.
В ходе разработки CAPN3 трансгенов с целью применения в терапии кальпаинопатии установлено, что у мышей внутривенное введение кальпаин-3-экспрессирующего вектора, ведущее к резкому повышению концентрации кальпаина-3 в мышечной ткани, приводит к летальному исходу. Последующее патологоанатомическое исследование выявило большие зоны фиброза в сердце, что, по-видимому, связано с неконтролируемой протеолитической активностью кальпаина-3. Для нейтрализации этой токсичности были разработаны новые аденоассоциированные вирусные векторы, экспрессия которых ограничивалась скелетными мышцами, что позволило нивелировать симптомы дефицита кальпаина-3 при отсутствии кардиотоксичности.
Интересно, что ни в одном из проведенных экспериментов в скелетных мышцах не было отмечено признаков токсичности, связанной с трансгенной экспрессией кальпаина-3. Помимо этого, трансгенные мышиные модели с избыточной экспрессией кальпаина-3 не демонстрировали повреждения скелетных мышц, несмотря на увеличение экспрессии в 25–60 раз. Эти наблюдения свидетельствуют о высокой буферной емкости скелетной мышечной ткани по отношению к протеолитической активности кальпаина-3, что может быть обусловлено ингибирующим действием титина, гигантского саркомерного белка, имеющего несколько участков связывания кальпаина-3. Эти результаты представляют собой шаг вперед в направлении использования CAPN3 трансгенов в качестве терапевтического средства у больных с LGMD2A.
- Узнать больше о кальпаине-3: библиотека OMIM – Calpain3
Внимание
Для сайта я подбираю материалы из различных источников, которые стараюсь максимально проверить на достоверность и научную значимость. Ссылки на источники размещаю в скобках после абзацев или в конце страницы/записи. Однако приведенную информацию нельзя рассматривать как абсолютно достоверный медицинский источник. Обязательно консультируйтесь со специалистами. Англо/франкоязычные тексты перевожу я сама. Я не врач. Если Вы нашли ошибку, неточность или хотите дополнить информацию, пожалуйста, напишите мне на электронную почту lgmd.ru@yandex.ru.
При использовании материалов сайта lgmd.ru обязательно указывайте активную ссылку на источник – сайт lgmd.ru.
Добавить комментарий