Конечностно-поясная мышечная дистрофия типа 2А / R1

КПМД 2А, кальпаин-3

Содержание страницы

Общее описание КПМД 2А

Иллюстрация ребёнка, читающего книгу

В большинстве европейских популяций наиболее распространенным генетическим вариантом КПМД 2-го типа является тип A (OMIM: 253600), обусловленный мутациями в гене кальпаина 3 (CAPN3), картированного на хромосоме 15q15.1-q21.1. На его долю приходится от 30 до 40 % всех случаев этой группы заболеваний [1].

Другие названия

  • конечностно-поясная мышечная дистрофия 2А типа (КПМД 2А);
  • поясно-конечностная мышечная дистрофия 2А типа (ПКМД 2А);
  • кальпаинопатия (calpainopathy). Имейте в виду, что к кальпаинопатиям относится и доминантная форма КПМД с мутацией в гене CAPN3 и гиперкреатинкиназемия (HyperCKemia);
  • тазобедренная форма КПМД2А (фенотип Лейдена–Мебиуса) [3];
  • лопаточно-плечевая форма КПМД2А (фенотип Эрба) [3];
  • limb-girdle muscular dystrophy 2A (LGMD2A);
  • limb-girdle muscular dystrophy (LGMD) R1 calpain3-related (подробнее о новой классификации КПМД).
Внимание! Если у вас во врачебных заключениях стоит миопатия/миодистрофия (и т.п.) Эрба-Рота, значит, диагноз вам не поставлен. Добивайтесь точной постановки диагноза с генетическим подтверждением! Это поможет подобрать правильную терапию и предотвратить или уменьшить последствия заболевания.

Конечностно-поясная мышечная дистрофия 2А типа (КПМД2А) – аутосомно-рецессивное наследственное заболевание, входящее в гетерогенную группу клинически полиморфных генетических мышечных болезней с преимущественным поражением мышц тазового и плечевого поясов. КПМД2А – самое частое состояние из обсуждаемых форм с аутосомно-рецессивным типом наследования. Заболевание характеризуется неспецифическими жалобами и симптомами с развитием медленно и неуклонно прогрессирующей слабости проксимальных мышц [2].

Несмотря на доступность методов генетического анализа, диагноз КПМД2А часто вызывает определенные сложности и устанавливается с задержкой. В первую очередь это связано с полиморфизмом и неспецифичностью симптомов, а также недостаточной настороженностью неврологов в отношении данной патологии, особенно у лиц старшего возраста. Это приводит к задержке постановки правильного диагноза на годы [2].

На основании тяжести и особенностей развития клинических проявлений выделены 3 основных фенотипа кальпаинопатии:

  • «тазобедренная» форма КПМД2А (фенотип Лейдена–Мебиуса): характерны манифестация в широком возрастном диапазоне, первичное вовлечение мышц тазового пояса, быстрое прогрессирование;
  • «лопаточно-плечевая» форма КПМД2А (фенотип Эрба): отличается более поздней манифестацией с редким началом в раннем возрасте, первичным вовлечением мышц плечевого пояса с дальнейшим распространением на мышцы таза, меньшей скоростью прогрессирования;
  • бессимптомная форма КПМД2А: проявляется гиперКФКемией без клинических признаков мышечного заболевания, представляет собой пресимптомную стадию кальпаинопатии, которая в некоторых случаях может быть достаточно длительной [3].

Причины возникновения конечностно-поясной мышечной дистрофии 2А типа

Спираль ДНК голубого цвета

За развитие заболевания ответственен ген CAPN3, находящийся на 15-й хромосоме в области 15q15.1-q21.1 и содержащий 24 экзона.
Нормальным продуктом гена CAPN3 является белок кальпаин-3 (молекулярная масса p94, состоит из 821 аминокислоты) – представитель широкого семейства цитозольных Са2+-активируемых цистеиновых протеаз, ответственных за селективную деградацию белков. [3]

Кальпаин-3 – многодоменный белок, каждый домен которого имеет отдельную функцию: домен I играет регулирующую роль; домен II является протеолитическим модулем; домен III – С2-подобный, обеспечивает сопряжение каталитического домена II и Ca2+-связывающего домена IV, способствует усилению Са2+-индуцированных конформационных изменений, а также ассоциации кальпаинов с фосфолипидами мембран; домен IV связывает ионы Са2+. [3]

Кальпаин-3 экспрессируется преимущественно в скелетных мышцах, где он локализован в ядре и / или в цитоплазме. У млекопитающих и человека также обнаружены и другие тканеспецифичные кальпаины, мРНК которых обнаруживается в центральной нервной системе (кальпаин-1 и кальпаин-2), гладких мышцах (кальпаин-8), желудочно-кишечном тракте (кальпаин-8 и кальпаин-9), яичках (кальпаин-11). Имеются данные об участии белков кальпаин-1 и кальпаин-2 в развитии болезни Альцгеймера, а белка кальпаин-10 – в развитии сахарного диабета 2-го типа.

Основной тип мутационного повреждения при кальпаинопатии – точковые мутации в гене CAPN3, более половины (до 58 %) из которых являются миссенс-мутациями, приводящими к замене кодирующей последовательности. Вторая по частоте (до 20 %) – мутация frameshift, изменение рамки считывания мРНК вследствие инсерции или делеции.
Зарегистрировано более 350 мутаций данного гена, ассоциированных с заболеванием, некоторые из них встречаются более часто. Так, мутация c. 550delA наиболее распространена в Европейских странах, в том числе и в России, что, вероятно, обусловлено эффектом основателя. [3]

Физиологическая роль белка кальпаина-3 и возможные патогенетические механизмы развития КПМД2А

Функциональное значение белка кальпаина-3 еще до конца не изучено. Есть высокая вероятность того, что он участвует в регуляции множества физиологических процессов в клетке. Известно, что основная роль кальпаиноподобных протеиназ в тканях – протеолитическая. Субстратами, расщепляемыми кальпаинами, в частности, являются белки, ответственные за передачу сигналов (родопсин, протеинкиназы А и С), а также белки цитоскелета (миофибриллярные белки – актин, миозин, парамиозин, тропомиозин и др., и белки нейрофиламентов). Следовательно, можно предположить, что кальпаин-3 непосредственно принимает участие в этих процессах, регулирует механизмы саркомер-ремоделирования и обеспечивает стабильность цитоскелета.

Многочисленные исследования с использованием клеточных культур, животных моделей и биопсии мышц пациентов свидетельствуют об участии продукта гена CAPN3 в дифференцировке мышечных волокон и их регенерации, а также в развитии апоптоза.

Некоторые работы демонстрируют наличие функциональных взаимосвязей между протеолитическим белком кальпаином-3 и другими внутриклеточными белками. Так, показано, что кальпаин-3 связан с трансмембранным белком дисферлином, обеспечивающим стабильность и целостность мембраны-сарколеммы, и участвует в репарации плазматической мембраны.

Кроме того, имеется множество доказательств связи кальпаина-3 с белком титином – гигантским белком цитоскелета, являющимся важным функциональным компонентом саркомера и обеспечивающим нормальный процесс миофибриллгенеза. Есть предположение, что кальпаин-3 входит в структуру так называемого титин-макромолекулярного комплекса (ТМК) и регулирует деятельность составляющих этого комплекса и титина в частности.

Поскольку нет четкого представления о всех функциях белка кальпаина-3, точные патогенетические механизмы развития КПМД2А до сих пор неизвестны.

Раскрытие тонких взаимосвязей между членами ТМК будет иметь основное значение в уточнении патофизиологических механизмов развития данной мышечной дистрофии. Тем не менее исследования последних лет немного пролили свет на патогенез кальпаинопатий.

Показаны ключевая роль активации окислительного стресса (рост токсичных реактивных форм кислорода) и вторичное нарушение убиквитинопосредованной деградации белка, продемонстрированы сбои в системе NF-κB сигнального пути. Кроме того, американские исследователи во главе с I. Kramerova выявили участие белка кальпаина-3 и в транспорте кальция. Авторы обнаружили существование белкового комплекса, образованного гликолитическим ферментом альдолазой, кальпаином-3 и высвобождающим кальций рианодиновым рецептором (RyR-каналом), и предположили, что кальпаин-3 крайне необходим для поддержания целостности этого комплекса в скелетных мышцах. [3]

Клинические проявления КПМД 2А

Иллюстрация сердца и фонендоскопа

Кальпаинопатия (КПМД2А) характеризуется симметричной прогрессирующей слабостью проксимальных групп мышц – плечевого и тазового поясов. Возраст манифестации варьирует в широком диапазоне от 2 до 40 лет, при этом раннее физическое развитие соответствует норме. Характерны значительная клиническая вариабельность, внутри- и межсемейная фенотипическая изменчивость [3].

Первыми клиническими проявлениями кальпаинопатии, как и других прогрессирующих КПМД, могут быть склонность ходить на мысочках вследствие контрактуры ахиллова сухожилия, утиная походка, трудности при беге и подъеме по лестнице, а также некоторые неудобства в профессиональной и бытовой деятельности (повышенная утомляемость при длительной статической нагрузке, расчесывании, укладке волос феном, развешивании штор и т. п.).

На ранних стадиях заболевания при осмотре можно выявить легкий гиперлордоз поясничного отдела позвоночника, отставание лопаток от грудной клетки («крыловидные лопатки»), диффузную мышечную гипотонию, а также симметричный проксимальный тетрапарез разной степени выраженности. При этом следует отметить, что для кальпаинопатии характерно преимущественное вовлечение двуглавых мышц плеча, больших ягодичных мышц, приводящих мышц бедра, а также задних групп мышц нижних конечностей. Мускулатура лица и шеи, как правило, интактна. Макроглоссия не встречается.

Псевдогипертрофии икроножных мышц, по данным литературы, наблюдаются редко и не характерны для КПМД2А, напротив, часто выявляются значительные атрофии мышц конечностей. Контрактуры суставов (голеностопных, коленных, тазобедренных, локтевых и межфаланговых) развиваются, как правило, на поздних стадиях заболевания. В отличие от зарубежных коллег отечественные исследователи, изучив клинико-генетические особенности КПМД2А у 26 россиян, подчеркивают наличие некоторых отличительных черт: достаточно частое выявление псевдогипертрофии икроножных мышц (в 33 % случаев) и раннее развитие контрактур голеностопных суставов (у 67 % пациентов). Последнее также было отмечено и английскими учеными.

На поздней стадии заболевания наблюдаются неспособность самостоятельно подниматься по лестнице, встать со стула и с пола, значительно ограничивается самообслуживание. Потеря способности самостоятельно передвигаться происходит приблизительно через 20–30 лет после появления первых клинических симптомов. Постепенно присоединяются признаки дыхательной недостаточности – одышка при минимальной нагрузке, в покое и при разговоре, чувство нехватки воздуха, ночные апноэ, снижение жизненной емкости легких, гиперкапния и т.п.

Кардиомиопатия крайне редка, что скорее всего связано с тем, что кальпаин-3 не экспрессируется в сердечной мышце. Тем не менее, Е. Л. Дадали и соавт. в 15 % случаев (у 4 пациентов из 26 с катамнезом заболевания более 5 лет) все же регистрировали минимальные явления кардиомиопатии, такие как нарушения метаболических процессов в миокарде, аритмии, тахикардия, блокада правой ножки пучка Гиса и т.п.

Интеллектуальные нарушения не обнаруживаются даже на поздних сроках заболевания.

Отдельно следует подчеркнуть, что при кальпаинопатии клинических признаков вовлеченности органов с гладкой мускулатурой (матка, мочевой пузырь, кишечник и др.) не отмечается, поэтому беременность у пациенток с КПМД протекает, как правило, без осложнений.

Таким образом, существует перечень симптомов, позволяющих заподозрить кальпаинопатию при наличии клиники прогрессирующей КПМД:

  • наличие проксимального вялого тетрапареза с преимущественным вовлечением мышц задних отделов нижних конечностей, приводящих мышц бедра и двуглавых мышц плеча;
  • отсутствие вовлечения мышц лица, языка и шеи;
  • отсутствие признаков кардиомиопатии и интеллектуальных нарушений;
  • начало в любом возрасте после периода нормального физического развития;значительное повышение концентрации сывороточной KФК;
  • наличие данных, подтверждающих аутосомно-рецессивный тип наследования. [3]

Диагностика конечностно-поясной мышечной дистрофии 2А

В 2013 году в журнале «Нервно-мышечные болезни» было опубликовано исследование «Сравнительный анализ особенностей фенотипов поясно-конечностных мышечных дистрофий 2А и 2I типов» [1]. Авторы исследования отмечают, что, несмотря, на высокую степень сходства фенотипов больных с КПМД, существуют особенности, которые помогут при постановке верного диагноза.

Фотография рук лаборанта с пробирками

Вследствие того, что белковые продукты генов, мутации в которых приводят к развитию аутосомно-рецессивных КПМД, участвуют в одном патогенетическом процессе, клинические проявления всех генетических вариантов этой группы заболеваний характеризуется значительным сходством. Это затрудняет диагностику определенного генетического варианта и снижает эффективность медико-генетического консультирования, направленного на профилактику возникновения повторных случаев заболевания в отягощенных семьях.

В данном исследовании на основании полученных результатов ДНК-анализа сформировано 3 группы больных с КПМД:

  • 1-ю группу составил 61 больной (24 женщины и 37 мужчин) с КПМД 2А,
  • 2-ю группу – 15 больных (12 женщин и 3 мужчин) c КПМД 2I,
  • 3-ю группу – 40 пациентов (25 женщин и 15 мужчин) с КПМД, у которых не обнаружено мутаций в генах CAPN3 или FKRP.

При сравнении клинических признаков больных с КПМД 2А и 2I типов (1-я и 2-я группы) статистически достоверные различия выявлены в частоте встречаемости следующих признаков:

  • нарушение ходьбы на пятках,
  • гипотрофия мышц плечевого пояса,
  • снижение силы в проксимальных отделах нижних и верхних конечностей.

Все эти признаки достоверно чаще обнаруживались в 1-й группе больных.

Кроме того, у этих же пациентов обнаружены симптомы, которые не выявлены при осмотре больных 2-й группы, а именно: «крыловидные» лопатки, симптом дряблых надплечий, «осиная» талия, степпаж, деформация стоп и кистей, сколиоз в грудо-поясничном отделе, нарушение ходьбы на носках, гипотрофия мышц голеней и предплечий, кардиопатия.

Также обращают на себя внимание клинические признаки, которые не имеют статистически значимого различия в 1-й и 2-й группе больных, но играют важную роль при дифференциальной диагностике во время объективного осмотра. Так, во 2-й группе псевдогипертрофии икроножных мышц были отмечены у 50 % больных, а в 1-й группе – только у 29 %. Кроме того, в 1-й группе контрактуры крупных суставов встречались в 2 раза чаще. Важно отметить, что первыми в патологический процесс вовлекались голеностопные суставы, контрактуры в которых отмечались в ранней стадии КПМД 2А типа и приводили к появлению специфической походки с тенденцией к ходьбе на носках.

При сравнении частоты встречаемости клинических признаков у больных 1-й и 3-й групп выявлены различия по следующим признакам: «крыловидные» лопатки, симптом дряблых надплечий, нарушение ходьбы на пятках, снижение силы в дистальных отделах нижних конечностей, снижение силы в проксимальных отделах нижних и верхних конечностей. Доля пациентов, у которых наблюдается данный признак, в 1-й группе достоверно превышает таковую в 3-й группе.

Кроме того, в группе больных с КПМД 2А типа (1-я группа) обнаружены деформации стоп и кистей, а также сколиоз в грудопоясничном отделе позвоночника, которые встречались в 12,9; 3,29 и 25,81 % соответственно и не были выявлены у больных 3-й группы.

При сравнительном анализе частоты встречаемости анализируемых признаков в 1-й и 3-й группах выявлены стастатистически значимые различия по следующим признакам: изменение походки по типу утиной и псевдогипертрофии икроножных мышц. Эти признаки чаще обнаруживались у больных с КПМД 2I типа. При этом у них не выявлено таких признаков, как «осиная» талия, «крыловидные» лопатки, нарушение ходьбы на носках, гипотрофия мышц голеней и предплечий, контрактура мелких суставов, кардиопатии, интенционный тремор кистей и асимметрия поражения, которые с различной частотой встречались у больных 3-й группы.

Авторы отмечают, что у 58 % больных КПМД с мутацией в гене CAPN3 экспрессируемый им белок в биоптате мышц не определяется, а 22 % имеют частичное уменьшение его количества. От 10 до 20 % больных имеют нормальное количество белка, но c потерянной автокаталитической активностью. Эти данные говорят о том, что результаты анализа кальпаина 3 в мышцах (как количественные, так и качественные его характеристики) всегда должны подтверждаться анализом мутаций в гене CAPN3.

Как итог, авторы предложили усовершенствованный алгоритм клинического анализа путем введения в его структуру следующих параметров:

  • различие в возрасте дебюта заболевания,
  • наличие такого важного диагностического признака, как контрактуры в голеностопных суставах.

Были исследованы и возрастные диапазоны больных.

При дебюте КПМД в возрасте до 5 лет диагностический поиск следует начинать с полного секвенирования гена FKRP и лишь при отсутствии мутаций в нем продолжать исследования в гене CAPN3, начиная с поиска частых мутаций.

При возрасте дебюта заболевания от 6 до 20 лет в первую очередь необходимо исследовать 2 частые мутации в гене CAPN3. Если мутации не обнаружены, поиск этиологического фактора КПМД следует продолжить в гене FKRP и лишь при отсутствии мутаций в нем следует проводить полное секвенирование гена CAPN3, начиная с «горячих» экзонов.

При манифестации заболевания после 20 лет важным критерием в выборе первого этапа диагностического поиска этиологического фактора является наличие контрактур в крупных суставах. Так, при их наличии следует начинать поиск частых мутаций в гене CAPN3, а при отсутствии их сразу приступать к поиску мутаций в гене FKRP и лишь потом продолжать исследование гена CAPN3. [1]

В статье Наследственная прогрессирующая поясно-конечностная мышечная дистрофия 2А типа (кальпаинопатия): клинический случай авторы на примере конкретного случая описывают дополнительные диагностические методы, которые необходимы для точной диагностики КПМД 2А.

Фотография аппарата МРТ с пациентом

Авторы подчёркивают значимость таких простых и обязательных элементарных исследований при наличии жалоб на слабость мышц конечностей, как определение уровня креатининфосфокиназы (КФК) и электромиографическое (ЭМГ) исследование игольчатыми электродами (иЭМГ). Исследования обнаруживают высокое содержание сывороточной КФК и первично-мышечный уровень поражения по данным иЭМГ.

Согласно данным отечественных специалистов при выявлении мутации в гене CAPN3 в гетерозиготном состоянии требуется дальнейшее генетическое исследование, в частности последовательное проведение секвенирования «горячих» экзонов гена CAPN3, секвенирование гена FKRP, а также секвенирование «не горячих» экзонов гена CAPN3.

Биопсия мышц с последующим иммуноблот-анализом согласно данным литературы не обладает 100 % чувствительностью и специфичностью, этот метод диагностики является инвазивным и, главное, может дать как ложноотрицательные, так и ложноположительные результаты, при этом основным в постановке диагноза остается генетический анализ.

Своевременное адекватное обследование позволяет сократить сроки постановки правильного диагноза и способствует раннему принятию мер, направленных на замедление прогрессирования заболевания, развития осложнений в виде контрактур, на социальную адаптацию и обдуманную профориентацию пациентов. С учетом наследственного характера заболевания необходимо медико-генетическое консультирование всех членов семьи, в которой выявлено первично-мышечное заболевание. [2]

В статье Наследственная прогрессирующая конечностно-поясная мышечная дистрофия 2А типа (кальпаинопатия): обзор литературы содержатся пояснения по различным методам диагностики КПМД 2А. Привожу их ниже.

Лабораторные методы исследования

При КПМД2А в сыворотке крови концентрация КФК всегда значительно превышает нормальные значения (в 5–80 раз), что наблюдается с раннего детства, еще в пресимптомной стадии заболевания. На поздних стадиях параллельно прогрессированию болезни концентрация сывороточной КФК может снижаться.
Активность других «мышечных» ферментов (аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы) также может быть повышена, однако не столь значительно.

Электромиография

Исследование игольчатым электродом проксимальных, наиболее вовлеченных мышц конечностей демонстрирует неспецифический, так называемый миопатический паттерн: регистрируются «мелкие», со сниженными средними величинами длительности и амплитуды полифазные потенциалы двигательных единиц. Спонтанная активность (потенциалы фибрилляции и положительные острые волны) и миотонические разряды в покое не выявляются.
Тем не менее нормальные ЭМГ-параметры нередки, особенно в досимптомной и начальной стадиях заболевания.

Визуализационные методы исследования мышц

Компьютерная томография / магнитно-резонансная томография (МРТ)

Не всегда при клиническом обследовании можно выявить преобладание слабости в той или иной группе мышц, особенно в развернутой стадии заболевания. В связи с этим визуализационные методы исследования мышц конечностей являются важнейшим элементом в дифференциальной диагностике наследственных прогрессирующих КПМД (кальпаинопатий, саркогликанопатий и дисферлинопатий) и неоценимы для врача-клинициста.

МРТ всего тела позволяет оценить распространенность, симметричность и выраженность мышечной патологии (в частности, степень замещения мышц жировой тканью), а также определить избирательное вовлечение тех или иных групп мышц туловища и конечностей, что в конечном итоге облегчает поиск мутантного гена в ходе дальнейшего генетического обследования.

Биопсия мышц

Гистологическое исследование мышечного биоптата

Гистологическое исследование мышечного биоптата больных с кальпаинопатией обнаруживает у большинства пациентов типичные черты активного неспецифического дистрофического процесса: фиброз, большое число регенерирующих и гипертрофированных, а также некротизированных мышечных волокон. Об этом свидетельствуют исследования, проведенные в Японии, Италии и Чехии, на достаточно больших когортах больных (от 14 до 150 человек).

В то же время авторы данных работ свидетельствуют о наличии достаточно специфических для кальпаинопатии гистопатологических явлений. Так, японские ученые отдельно подчеркивают характерное для кальпаинопатии преобладание разволокненных мышечных волокон и крайне редкое выявление «непрозрачных» и «сжатых». Подобные особенности были подтверждены также индийскими и итальянскими исследователями. Чешские специалисты утверждают, что отметили у пациентов гипертрофию мышечных волокон 1-го типа с одновременной атрофией волокон 2-го типа, что возможно обусловлено вторичным нейрогенным влиянием. Итальянские исследователи обратили внимание на наличие накоплений гликогена под сарколеммой. Ряд авторов отметили меньшую степень регенерации мышечной ткани в отличие от других КПМД.

Интересные данные были получены M. Zatz и соавт. Ученые провели исследование биоптатов мышц у пациентов с генетически доказанной КПМД2А, являющихся членами большой единокровной семьи, с различными фенотипическими проявлениями заболевания – от бессимптомной до тяжелого тетрапареза. Была отмечена следующая особенность: у лиц с клинически яркой мышечной патологией обнаруживались при биопсии типичные черты дистрофического процесса, при этом у лиц в доклинической стадии регистрировалась нормальная картина мышечного биоптата в целом с наличием изолированной центральной зоны некроза в 1 пучке. Авторы пришли к выводу, что в начале заболевания наличие зон изолированного некроза – признак, типичный для КПМД2А и отличающий ее от других КПМД.

Иммуногистохимический анализ мышечного биоптата

Иммуногистохимический анализ мышечного биоптата – более информативный. С помощью иммуноблоттинга можно выявить отсутствие или уменьшение количества белка кальпаина-3. Около 80 % лиц с мутацией в гене CAPN3 имеют различную степень дефицита этого белка: при этом около 58 % пациентов имеют его полное отсутствие, 22 % – уменьшение его количества. Однако в 20 % случаев у пациентов с КПМД2А при иммуноблот-анализе выявляется нормальное содержание белка кальпаина-3, а развитие заболевания связано с нарушением его функции.

Как показали клинико-патоморфологические исследования, прямых корреляций между выраженностью фенотипических проявлений заболевания и количеством белка кальпаина-3, обнаруженного при иммуноблот-анализе, нет.

Следует отметить, что незначительное снижение количество белка кальпаина-3 возможно при неправильной обработке и подготовке к исследованию мышечного биоптата, особенно при его размораживании и воздействии влаги, что способствует быстрому аутолизу и деградации исследуемого белка. Более того, частичное снижение уровня белка кальпаина-3 возможно и при других мышечных дистрофиях, в частности при дисферлинопатии и титинопатии, о чем свидетельствуют результаты зарубежных исследований.

Таким образом, данные иммуноблот-анализа при кальпаинопатии должны интерпретироваться с осторожностью, с учетом и того факта, что данный метод не обладает 100 % чувствительностью и специфичностью, и возможны как ложноотрицательные, так и ложноположительные результаты. Вероятность того, что пациент страдает кальпаинопатией (КПМД2A) очень высока (до 84 %) лишь в том случае, если при иммуноблот-исследовании биоптата мышцы выявляется полное отсутствие белка кальпаина-3.

Дифференциальный диагноз

В том случае, когда ядро клинической картины образует прогрессирующая проксимальная мышечная слабость, необходимо в первую очередь исключить курабельные состояния, требующие безотлагательных терапевтических мероприятий: воспалительные, токсические и дисметаболические миопатии и рабдомиолиз, периодический гипо- / гиперкалиемический паралич, проксимальную моторную диабетическую невропатию, генерализованную форму миастении и миастенические синдромы, острые воспалительные полиневропатии и др.

Проведение электромиографии, как стимуляционной, так и игольчатой, позволяет исключить нейрональный и невральный уровни поражения, заподозрить первично-мышечную заинтересованность, а последующее комплексное лабораторное обследование дает возможность уточнить генез выявленной патологии.

В том случае, когда наследственная прогрессирующая КПМД не вызывает сомнения, дифференциальная диагностика проводится прежде всего для исключения других форм наследственных первично-мышечных заболеваний.

Клинически такие формы аутосомно-рецессивных прогрессирующих КПМД, как саркогликанопатии, дисферлинопатии, телетонинопатии, титинопатии и т. д., зачастую отличить от кальпаинопатии не представляется возможным. Тем не менее для кальпаинопатии характерны определенные особенности, о чем было сказано выше.

Лице-лопаточно-плечевая мышечная дистрофия (ЛЛПМД) имеет некоторые сходные клинико-лабораторные признаки с одной из фенотипических форм кальпаинопатии (фенотип Эрба). В то же время слабость мышц лица и асимметричное вовлечение мышц плечевого пояса, аутосомно-доминантный тип наследования, что отмечается при ЛЛПМД, нетипичны для кальпаинопатии.

Мышечная дистрофия Беккера (дистрофинопатия) должна быть исключена у всех пациентов мужского пола при наличии следующих признаков:

  • начало заболевания в подростковом возрасте и старше;
  • первичное вовлечение мышц тазового пояса;
  • высокая концентрация сывороточной КФК;
  • предполагаемый Х-сцепленный рецессивный тип наследования;
  • вовлечение сердечной мышцы (как правило, при эхокардиографии диагностируется дилатационная кардиомиопатия).

Митохондриальные миопатии также могут манифестировать в широком возрастном диапазоне, проявляются они слабостью проксимальных мышц и непереносимостью физических нагрузок. Кроме того, в большинстве случаев прослеживается аутосомно-рецессивный тип наследования. В то же время очень часто при митохондриальной миопатии наблюдается вовлечение глазодвигательных мышц с развитием наружной офтальмоплегии, мускулатуры лица и шеи, отмечается сочетание с другими неврологическими нарушениями (головные боли, инсультоподобные эпизоды, эписиндром и др.), а также с кардиальной и эндокринной патологией. В большинстве случаев уровень сывороточной КФК находится в пределах нормы, а при гистологическом исследовании мышечного биоптата выявляется патогномоничный феномен – «рваные красные волокна» (окраска по Гомори).

Болезнь Помпе (гликогеноз 2-го типа) – редкое аутосомно-рецессивное заболевание, в основе которого лежит избыточное накопление гликогена в тканях вследствие мутации гена GAA и дисфункции фермента кислой α-глюкозидазы. Заболевание может дебютировать в любом возрасте – от первых лет жизни (инфантильная форма) до зрелого возраста (поздняя форма). При манифестации в позднем возрасте (от 20 до 60 лет) отмечаются медленно прогрессирующее поражение проксимальных мышц, отсутствие выраженной кардиальной патологии, увеличение уровня КФК в крови и первично-мышечный уровень поражения при ЭМГ-исследовании. Диагноз подтверждается измерением активности кислой α-1,4-глюкозидазы в крови.
Дифференциальная диагностика любой прогрессирующей КПМД с этим заболеванием должна проводиться в обязательном порядке: фенотипов болезни Помпе чрезвычайно много и клинически заподозрить данную форму КПМД бывает крайне затруднительно, при этом диагноз болезни Помпе дает пациенту реальный шанс на улучшение на фоне проведения энзимозаместительной терапии. [3]

Лечение конечностно-поясной мышечной дистрофии 2А типа

Исследования и разрабатываемые препараты по типам КПМД вы можете посмотреть на этой странице.

Терапевтические возможности

Основная цель терапии при любой форме прогрессирующих наследственных мышечных дистрофий, в том числе и при КПМД2А, заключается в улучшении качества жизни пациента и продлении ее активной фазы.

Медикаментозные возможности весьма ограничены. Назначается длительный прием метаболических препаратов (нобен, коэнзим Q, L-карнитин, витамины), эффективность которых все же в ходе клинических исследований не была еще доказана.

Основными поддерживающими мероприятиями являются физио- и кинезотерапия, направленные на мягкое растяжение мышц и увеличение мобильности суставов, а также использование ортопедических вспомогательных средств (трости, ходунки, иммобилизирующие ортезы, корсеты и инвалидные кресла), способные компенсировать потерю некоторых двигательных функций и продлить независимость.

На поздних стадиях заболевания для коррекции ортопедических осложнений (деформация стоп, сколиоз позвоночника, контрактуры ахилловых сухожилий) может потребоваться хирургическое лечение, а в связи с нарастающей дыхательной недостаточностью – использование портативных дыхательных аппаратов с возможностью проведения неинвазивной вентиляции легких (СИПАП-терапия).

Немаловажны социальная и эмоциональная поддержка, а молодым пациентам или детям больных, у которых диагностирована КПМД2А, важна правильная профессиональная ориентировка, способная продлить срок трудоспособности и уменьшить социальную изоляцию.

Попытки лечения прогрессирующих наследственных КПМД стероидными препаратами не принесли успеха. Тем не менее в настоящий момент на животных моделях проводятся исследования новых видов терапии мышечных дистрофий, в том числе и кальпаинопатии. Французские исследователи во главе с M. Bartoli в 2006 г. опубликовали статью, в которой описали возможности использования рекомбинантных аденоассоциированных вирусных векторов в генной терапии LGMD2A у мышей. Авторы сообщили об эффективности данного вида терапии: отмечены стабильная экспрессия трансгена в мышцах животных, восстановление протеолитической активности белка, улучшение гистологических характеристик и, как итог, уменьшение выраженности мышечных атрофий с практически полным восстановлением мышечной силы у мышей.

В настоящее время пациентам с КПМД2А рекомендуется соблюдать ряд правил, позволяющих снизить скорость прогрессирования заболевания:

  • контроль массы тела и соблюдение пищевого рациона: крайне нежелательны как ожирение, так и кахексия;
  • проведение регулярных мероприятий по профилактике контрактур суставов: физиотерапия, лечебная физкультура, ортопедические средства;
  • контроль и раннее выявление признаков дыхательной недостаточности (на поздней стадии – регулярное исследование жизненной емкости легких и газов крови);
  • исключение мышечного перенапряжения и тяжелых физических нагрузок;
  • исключение и профилактика любых физических травм, которые могут способствовать длительной гиподинамии и дополнительной атрофии мышц от бездействия;
  • не рекомендуется использование при анастезии сукцинилхолина и галогенированных анестетиков: несмотря на то, что злокачественная гипертермия при КПМД2А не описана, ее развитие исключить нельзя;
  • не рекомендуется назначать препараты, оказывающие токсический эффект на миоциты (статины и др.), миорелаксанты и седативные средства с умеренным и выраженным миорелаксирующим эффектом. [3]

В статье «Наследственная прогрессирующая поясно-конечностная мышечная дистрофия 2А типа (кальпаинопатия): клинический случай» авторы публикуют курс поддерживающей терапии, который они проводили в рассматриваемом клиническом случае при КПМД 2А.

Генетическое консультирование родственников

Родственники пациента, прежде всего сибсы пробанда, должны быть обязательно обследованы. Молекулярно-генетическое исследование должно быть рекомендовано в случае наличия типичных клинических проявлений, а также при выявлении высоких цифр сывороточной КФК [3].

Фотография рукопожатия нескольких людей

Риск наследования патологического гена сибсами пробанда и развития заболевания составляет 25 %, в 50 % случаев есть шанс остаться бессимптомным носителем и в 25 % – быть здоровым.
Требуется обдуманное планирование беременности. При необходимости возможно проведение пренатальной и предимплантационной генетической диагностики. [3]

Присоединиться к сообществу пациентов с КПМД 2А / R1

В Вк и Facebook мы создали пациентские группы по КПМД 2А. Подробнее о них в записи. Присоединяйтесь:

Группы закрытые, поэтому нужно отправить заявку на присоединение. Пишите, если будут вопросы. Администраторы групп — Максим (профили в Вк, Fb) и я — Татьяна (профили в Вк, Fb).

Больше информации о КПМД 2А (LGMD2A)

Источники

  1. Шаркова И.В., Дадали Е.Л., Рыжкова О.П., Евдокименков В.Н. Сравнительный анализ особенностей фенотипов поясно- конечностных мышечных дистрофий 2А и 2I типов. Нервно-мышечные болезни. 2013;(2):39-44. https://doi.org/10.17650/2222-8721-2013-0-2-39-44
  2. Гришина Д.А., Супонева Н.А., Шведков В.В., Белопасова А.В. Наследственная прогрессирующая поясно-конечностная мышечная дистрофия 2А типа (кальпаинопатия): клинический случай. Нервно-мышечные болезни. 2015;5(1):42-47. https://doi.org/10.17650/2222-8721-2015-1-42-47
  3. Гришина Д.А., Супонева Н.А., Шведков В.В., Белопасова А.В. Наследственная прогрессирующая конечностно-поясная мышечная дистрофия 2А типа (кальпаинопатия): обзор литературы. Нервно-мышечные болезни. 2015;5(1):25-34. https://doi.org/10.17650/2222-8721-2015-1-25-34
Внимание

Для сайта я подбираю материалы из различных источников, которые стараюсь максимально проверить на достоверность и научную значимость. Ссылки на источники размещаю в скобках после абзацев или в конце страницы/записи. Однако приведенную информацию нельзя рассматривать как абсолютно достоверный медицинский источник. Обязательно консультируйтесь со специалистами. Англо/франкоязычные тексты перевожу я сама. Я не врач и не профессиональный переводчик. Если Вы нашли ошибку, неточность или хотите дополнить информацию, пожалуйста, напишите мне на электронную почту lgmd.ru@gmail.com.
При использовании материалов сайта lgmd.ru обязательно указывайте активную ссылку на источник — сайт lgmd.ru.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте как обрабатываются ваши данные комментариев.